Genetische Alterationen wie Mutationen, Amplifikationen bis hin zu komplexen Translokationen und Fusionen bestimmen maßgeblich den Phänotyp von Tumoren. Wir arbeiten an der Charakterisierung und Interpretation von genetischen Veränderungen sowohl für präklinische Ansätze, beispielsweise zielgerichtete Therapiestrategien, als auch die klinische Evaluation im Rahmen des Molekularen Tumorboards, um weitere Therapiemöglichkeiten für Patienten zu identifizieren.

Das BIT engagiert sich im Molekularen Tumorboard des Westdeutschen Tumorzentrums, in dem interdisziplinär molekulare Veränderungen von Tumoren diskutiert und die bestmöglichen zielgerichteten Therapieansätze diskutiert werden.

Darüber hinaus ist der DKTK Partnerstandort Essen Teil des NCT und DKTK MASTER (Molecularly Aided Stratification for Tumor Eradication) Programms, welches eine zentrale Plattform zur umfassenden multidimensionalen Charakterisierung von jungen Tumorpatienten und Patienten mit seltenen Tumorarten des NCT/DKTK Netzwerks bereithält.

Tumorzellen legen einen langen Weg zurück von einer gesunden normalen zu einer bösartigen Zelle, die sich unkontrolliert vermehren, ihren Phänotyp ändern und selbst den härtesten Bedingungen widerstehen kann. Wir wollen die zugrundeliegenden genetischen, epigenetischen und metabolischen Mechanismen verstehen, die der Tumorprogression, der Tumorheterogenität und der Wirkstoffresistenz zugrunde liegen. Wir haben ein besonderes Interesse an der Chromatinregulation der zellulären Differenzierung (Zellidentität) und Plastizität.

Tumorzellen können ihren Zustand und Phänotyp ändern, indem sie Transkriptionsprogramme durch Chromatin-Regulationsmechanismen modulieren. Wir wollen die zugrundeliegenden Mechanismen verstehen und targeting Strategien mit neuartigen Medikamentenansätzen entdecken und entwickeln. Wir verwenden relevante vom Patienten abgeleitete Modellsysteme wie Organoide und PDX sowie hochentwickelte gentechnisch veränderte Mausmodelle, um die enorme Heterogenität von individuellen Tumoren zu rekapitulieren, die der Therapieresistenz zugrunde liegen.

Das Immunsystem ist möglicherweise der Schlüssel für eine langanhaltende Tumorkontrolle und sogar Heilung von Krebs. Wir arbeiten mit verschiedenen präklinischen Modellen, translationalen Forschungsansätzen und in klinischen Studien daran, Immunantworten gegen Tumore zu triggern und zu verstärken.

Während wir versuchen zu verstehen, wie das Mikromilieu und hier v.a. Immun- und Stromazellen die Tumorentwicklung fördert, untersuchen wir auch die intrinsischen Mechanismen die Tumorzellen entwickelt haben, um die tumorspezifischen Immunantworten zu unterdrücken. Wir evaluieren spezielle und multimodale Kombinationstherapien die das Immunsystem modulieren und untersuchen, welche Rolle die beteiligten Mechanismen bei der Entwicklung therapeutischer Resistenzen spielen. Unsere Erkenntnisse aus diesen Studien fließen in neue klinische Therapiestrategien ein.

Unsere Kernexpertise sind die Etablierung von Patienten-abgeleiteten Tumormodellen und genetisch veränderten Modellsystemen, um diagnostische und therapeutische Strategien zu evaluieren und personalisierte Therapieansätze zu identifizieren. Hierbei werden Tumorzellen aus Tumorgewebe von Patienten isoliert und sowohl in vitro als auch in vivo kultiviert. Diese Modelle dienen als Grundlage für translationale, patientennahe Wirkstoffstudien.

Wir generieren aus kleinen Tumorproben von Patienten sogenannte Organoide (organähnliche Mikrostrukturen) und lebende kultivierbare Tumorschnitte (organotypic slice cultures), in denen Tumorzellinteraktionen und funktionelle Charakteristika untersucht werden. Wir generieren Patienten-derivierte Xenografts (PDX), um im lebenden Organismus (in vivo) Wirkstoff- und Bildgebungsansätze zu evaluieren.

Neben der Überprüfung von zielgerichteten Tumortherapien und Bestimmung der Wirksamkeit analysieren wir die molekularen Alterationen dieser Tumormodelle. Ziel ist es, aus diesen Daten molekulare Mechanismen zu identifizieren, die personalisierte Therapien und eine Prädiktion für besonders geeignete Behandlungsverfahren ermöglichen.

Ausgehend von unseren Patienten-abgeleiteten Tumormodellen analysieren wir in Kooperation mit vielen Fachdisziplinen (u.a. Chemische Biologie, Biotechnologie, Pharmakologie, Biotechnologie, Radiopharmazie) neu entwickelte Wirkstoffe gegen identifizierte Zielstrukturen (targets). Wir nutzen große Wirkstoff-Bibliotheken (drug libraries), um im Hochdurchsatz gleichzeitig hunderte von Wirkstoffen und Wirkstoffkombinationen zu analysieren. Vielversprechende Wirkstoffe werden weiter optimiert für den Einsatz und die weitere Testung in in vivo Modellen.

Um höhere Konzentration von Wirkstoffen in Tumoren zu erreichen, evaluieren wir in Kollaboration mit chemischen Arbeitsgruppen den Einsatz von Makromolekülen wie Polymeren und liposomale Verpackung von Wirkstoffen als sogenannte carrier.

Krebs ist eine Krankheit des Genoms, die durch (epi-)genetische Veränderungen gekennzeichnet und verursacht wird, die sich im Laufe der Zeit entwickeln und unter Therapien auch verändern. Die Untersuchung dieser Tumoreigenschaften und kontinuierliche Überwachung der Dynamik von Tumorveränderungen ist entscheidend für Therapiefortschritte.

Gewebebiopsien, der aktuelle Goldstandard der Diagnostik, liefern eine zeitliche und örtlich begrenzte Momentaufnahme eines lokalisierten Tumorbereichs und sind somit prinzipiell „voreingenommen“, invasiv und nicht immer anwendbar.

Krebszellen sondern Tumor-DNA in Blut und andere Körperflüssigkeiten ab, so dass Blutplasma tumorabgeleitetes Material wie DNA, RNA und Proteine enthält, deren Analyse als „flüssige Biopsie“ (liquid biopsy) zur Diagnostik und Überwachung der Tumordynamik verwendet werden.

Wir verwenden eine Kombination hochsensibler, modernster molekularer Methoden, um flüssige Biopsien hinsichtlich robuster klinisch einsetzbarer Biomarker zu untersuchen, die eine zuverlässige Früherkennung ermöglichen und die Krankheitsdynamik, z.B. unter Therapie, überwachen können. Wir verwenden ultratiefe Sequenzierung der nächsten Generation, digitale PCR für Tröpfchen und Bioinformatik-Tools, um hochsensitive Analysen durchzuführen. Wir entwickeln Methoden, um genetische und epigenetische Veränderungen wie ctDNA-Methylierung die Analyse der zellfreien Transkription zu untersuchen.

Moderne Bildgebungsverfahren spielen eine bedeutende Rolle in der Diagnostik von Tumorerkrankungen. Wir arbeiten im BIT an der Identifizierung tumorbiologischer Eigenschaften mittels molekularer Bildgebung und Verfahren der Künstlichen Intelligenz.

Theranostics kombiniert die molekulare Diagnostik mit patientenorientierter Behandlung und Therapieüberwachung unter Verwendung spezifischer zielgerichteter Moleküle, die an einen radioaktiven Liganden* gekoppelt sind. In Zusammenarbeit mit der Klinik für Nuklearmedizin, dem Max-Planck-Institut in Mülheim und der Technischen Universität Dortmund entwickeln wir eine Pipeline für die molekulare Analyse und Zielidentifizierung, Wirkstoffentwicklung und radioaktive Markierung sowie das theranostische targeting spezifischer aktivierter Signalnetzwerke / -moleküle.

Dieser Ansatz geht weg von „ein Medikament passt für alle“ und zielt darauf ab, individuellen Patienten eine definierte Lösung anzubieten, die auf den molekularen Atlas dieses spezifischen Tumors zugeschnitten ist.

* Als Ligand werden Stoffe bezeichnet, die einen Rezeptor besetzen und rezeptorvermittelt eine Wirkung auf die Zielzelle ausüben