Tumorentstehung: Was erste Läsionen in der Bauchspeicheldrüse verraten
Das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) weist trotz langjähriger Forschung noch immer eine schlechte Prognose auf. Neben der Erforschung wirksamer Medikamente kann auch eine bessere Früherkennung dazu beitragen, die Prognose von Patient:innen zu verbessern. Schon vor der eigentlichen Erkrankung werden häufig sogenannte Vorläuferläsionen sichtbar. Die häufigsten PDAC Vorläuferläsionen hat ein Team um Prof. Dr. Irene Esposito von der Universitätsklinik Düsseldorf und Prof. Dr. Jens Siveke von der Medizinischen Fakultät der Universität Duisburg-Essen und dem Deutschen Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK), Partnerstandort Essen/Düsseldorf, kürzlich umfassend morpho-genetisch analysiert und in der Fachzeitschrift „Gut“ veröffentlicht.
Hierfür wurden aus Tumoren von über 120 Patientenproben verschiedene Vorläuferläsionen mikrodisseziert und anhand ihrer Mutations- und DNA-Methylierungsmuster, ihrer Genexpression und ihrer Histologie mit verschiedenen normalen Zelltypen des Pankreas verglichen. Dabei konnten die Forscher:innen zeigen, dass sich die epigenetische Regulation in den verschiedenen Läsionstypen stark unterscheidet. Insbesondere spezielle Glykoproteine, Muzine, die die Gangsysteme des Pankreas vor dem Abbau der sezernierten Verdauungsenzyme schützen, waren unterschiedlich reguliert.
Ein größerer Anteil an Amplifikationen und Deletionen im Genom untermauert den genetisch instabileren Phänotyp von zystischen Vorläuferläsionen (sog. IPMN) mit intestinaler Differenzierung. Genetische Instabilität führt zu einem höheren Risiko, dass sich aus der Vorläuferversion schneller ein aggressiver Tumor entwickelt.
Die am häufigsten zum PDAC führende Vorläuferläsion (sog. PanIN) kann bisher nur anhand ihrer kleineren Größe von IPMN mit gastraler Differenzierung abgegrenzt werden. In ihrer Studie konnten die Forscher:innen zeigen, dass auch die genomweiten DNA Methylierungsmuster der beiden Läsionstypen keine Unterschiede aufweisen. Allerdings wurde mit MUCL3 erstmals ein potentieller differentieller Marker zur Bestimmung von gastralen IPMNs identifiziert. Das Membranprotein weist sowohl eine unterschiedliche DNA Methylierung im Promotorbereich des Genes als auch eine deutlich stärkere Expression in gastralen IPMN als in PanIN auf.
Das Forscherteam nutzte den „molekularen Fußabdruck“ der DNA Methylierung, einer chemischen Modifikation der DNA, die eine Zelltyp-spezifische Verteilung aufweist, um Hypothesen über den unterschiedlichen Ursprungszelltyp der Vorläuferläsionen aufzustellen. Während das Methylierungsmuster von PanIN und gastralen IPMN Läsionen dem von normalen duktalen Zellen (Zellen des Gangsystems) ähnelt, könnte der intestinale Typ von einer seltenen Subpopulation des Gangsystems abstammen. Auch die differentiellen Expressionsdaten unterstützen diese Hypothese.
Insgesamt trägt die Studie mit ihren multiplen molekularen Datensätzen dieser wichtigen Vorläuferläsionen einer großen Patientenkohorte zu einem besseren Verständnis der Tumorentstehung des PDAC bei. Die Daten lassen auf ein unterschiedliches malignes Potential der einzelnen Vorläuferläsionen schließen, welches neue Ansätze zur Früherkennung dieser extrem bösartigen Tumorerkrankung eröffnet.
Molecular heterogeneity and commonalities in pancreatic cancer precursors with gastric and intestinal phenotype
